진핵생물의 미토리보솜 소단위체 집합의 원리

Nature 614권, 175~181페이지(2023)이 기사 인용

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미토콘드리아 리보솜(미토리보솜)은 산화적 인산화 복합체로 조립되는 미토콘드리아 게놈 내에서 암호화된 단백질을 합성합니다. 따라서 미토리보솜 생물합성은 ATP 생산과 세포 대사에 필수적입니다1. 여기에서 우리는 저온전자현미경을 사용하여 천연 효모와 인간 미토리보솜 작은 하위 단위 조립 중간체의 9가지 구조를 결정하고 GTPase가 디코딩 센터 형성의 초기 단계를 제어하는 ​​데 어떻게 사용되는지, 초기 rRNA 접힘 및 처리 이벤트가 어떻게 중재되는지에 대한 기계적 기초를 조명했습니다. 그리고 미토리보솜 단백질이 조립하는 동안 어떻게 활성 역할을 하는지를 알아보세요. 또한, 서로 다른 미토리보솜 구조를 가진 두 종의 중간체 시리즈는 진핵생물에서 미토리보솜 작은 하위 단위의 성숙을 지배하는 보존된 원리와 종별 적응을 모두 밝혀냅니다. 기능적 하위 단위를 생성하는 데 필요한 조립 요소, 미토리보솜 단백질 및 rRNA 간의 동적 상호 작용을 밝혀냄으로써 우리의 구조 분석은 대규모 리보핵산 단백질 조립체에서 분자 복잡성과 다양성이 어떻게 진화할 수 있는지에 대한 삽화를 제공합니다.

진핵 세포의 미토콘드리아에 존재하는 미토리보솜은 산화적 인산화 복합체의 구성 요소를 주로 암호화하는 미토콘드리아 mRNA를 번역합니다. 이 분자 기계는 미토콘드리아 매트릭스에서 주로 핵으로 암호화된 미토콘드리아 리보솜 단백질(mito r-단백질)과 결합하여 미토리보솜(55S)을 형성하는 미토콘드리아 게놈에 암호화된 rRNA(인간의 경우 12S 및 16S, 효모의 경우 15S 및 21S)로 구성됩니다. 인간에서는 74S, 효모에서는 74S). 미토리보솜의 생합성에는 rRNA 접힘을 보호하고 미토 r-단백질 통합을 안내하는 트랜스-작용 조립 인자가 필요합니다2,3,4,5,6. 세포 대사에 대한 미토리보솜의 중심 역할은 미토 r 단백질 또는 조립 인자6,7,8,9,10의 돌연변이로 인해 발생하는 여러 인간 질병에 의해 강조됩니다. 따라서 미토리보솜 조립 원리에 대한 구조적 이해는 이러한 과정과 관련 인간 질병의 분자적 기반을 정의하는 데 중요합니다.

미토콘드리아 큰 하위 단위 어셈블리는 kinetoplastids7,8 및 인간 세포9,10,11,12,13,14에서 광범위하게 연구되었지만, 미토콘드리아 작은 하위 단위(mtSSU) 어셈블리에 대한 우리의 구조적 이해는 지금까지 Trypanosoma brucei15,16로 제한되어 있습니다. 진화적 발산과 포유류 미토리보솜 조립의 후기 단계의 예입니다. 현재 Saccharomyces cerevisiae 및 Homo sapiens와 같은 주요 유기체에서 mtSSU 조립의 초기 단계에 대한 근본적인 통찰력이 부족합니다.

다양한 종2,3,4,5,6,18,19,20,21의 리보솜에 걸친 상당한 구조적 차이에도 불구하고 모든 SSU 조립 시스템은 기능적 하위 단위를 생성하기 위해 몇 가지 일반적인 rRNA 접힘 장애물을 극복해야 합니다. 여기에는 높은 번역 충실도를 나타내는 하위 단위를 생성하기 위해 규제된 방식으로 형성되어야 하는 SSU의 핵심 기능 모듈인 디코딩 센터의 형성이 포함됩니다. 또한, rRNA의 5' 및 3' 말단이 생성되어 성숙 입자에 통합되어야 합니다. 동시에 기능적 리보솜 풀을 보장하려면 성숙한 대형 리보솜 하위 단위와 SSU 어셈블리 중간체의 조기 결합을 방지해야 합니다. 박테리아 및 진핵생물 시스템에서 이러한 장애물에 대해 다양한 솔루션이 발전했지만, 효모와 인간 세포가 이러한 초기 조립 단계를 어떻게 제어하는지, 그리고 이러한 시스템이 구조적으로 다양한 기능성 미토리보솜 SSU의 형성을 촉매하도록 어떻게 진화했는지에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. . 이 문제를 해결하기 위해 우리는 저온 전자 현미경(cryo-EM)을 통해 인간 세포의 6개 기본 조립 중간체와 효모 세포의 3개 기본 조립 중간체의 고해상도 구조를 해결하여 mtSSU 조립의 몇 가지 기본 원리를 밝혔습니다. 첫째, 분자 스위치의 단계적 활동은 기능적 해독 센터 형성의 기초가 되는 초기 rRNA 접힘 현상을 제어합니다. 둘째, rRNA 3' 말단의 통합은 기능성 rRNA 코어의 압축을 촉진하며, 효모와 인간 시스템은 각각 그렇게 하기 위해 진화된 독특한 솔루션을 가지고 있습니다. 셋째, 5' pre-rRNA의 인식 및 처리는 효모 mtSSU 조립 경로의 독특한 특징이며 별개의 조립 인자에 의해 수행됩니다. 넷째, 보존된 조립 인자는 머리 영역의 성숙을 조율하고 mRNA와 미토콘드리아 큰 하위 단위의 조기 결합을 방지합니다. 함께, 이러한 원리는 mtSSU 조립 경로의 진화와 종별 적응이 분자 복잡성과 다양성을 생성하는 데 어떻게 사용되는지를 밝힙니다.